Em Gái Mưa lấy bối cảnh những năm đầu 2000 về Nguyễn Hà Vy (Thùy Linh), cô nữ sinh và nhóm bạn thân lớp 12A1 trường trung học Thanh Xuân gồm lớp trưởng đẹp trai Tuấn Nam, cặp đôi oan gia Khánh Chi (Trang Hí), Mạnh Hiếu, anh chàng chuyên gia “đâm bể xuồng" Tuấn Nam... Hà Vy tưởng chừng như sẽ “kết thúc thời học sinh trong nhạt nhẽo” mà không có lấy cho riêng mình một kỷ niệm sâu sắc nào thì bỗng gặp được thầy giáo Minh Vũ (Mai Tài Phến) điển trai có nụ cười tỏa nắng trong đoàn giáo sinh thực tập.