“Đời cho ta bao lần đôi mươi” xoay quanh câu chuyện tình bạn thân thiết giữa 4 nhân vật: Mỹ Phương, Thanh Tân, Lan Anh và Bích Châu . Trong khi Thanh Tân, Lan Anh và Bích Châu đều có cuộc sống khá bằng phẳng, sung túc cùng những mối tình đẹp như mơ thì Mỹ Phương lại kém may mắn hơn do sở hữu ngoại hình không được xinh đẹp. Sau khi bị hội bạn thân “xúi dại” và bị chàng trai thứ 100 - cũng là người sếp điển trai Hoàng Tú từ chối, Mỹ Phương bị sét đánh nhập viện. Cô tỉnh dậy và cuộc sống của Mỹ Phương cùng nhóm bạn bị thay đổi một cách không thể ngờ đến…
